I-MED DIGEST

Prof. Dr. Bastian Schilling, Würzburg

Eine Reihe neuer Medikamentenzulassungen hat in den letzten Jahren dazu geführt, dass sich die Überlebensaussichten der Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom deutlich verbessert haben. Gleichzeitig stellen sich durch die mögliche Wahl aus mehreren Behandlungsoptionen die Fragen, welche Therapie für den:die jeweilige:n Patienten:in die besten Aussichten bietet und mit welcher Therapie man beginnen sollte.

Prof. Dr. Schilling gibt in seinem Vortrag einen Überblick über die aktuellen zugelassenen Therapieoptionen beim fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom mit BRAF-Mutation.

Dabei geht er sowohl auf die Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie auch auf die zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK-Inhibitoren ein. Anhand von Studiendaten stellt er einzelne Therapien vor und grenzt die beiden Therapieansätze voneinander ab.

Nach Ansehen und Lektüre dieses Beitrags wissen Sie,

• in welchen Fällen Immun-Checkpoint-Inhibitoren und wann zielgerichtete Therapien zu bevorzugen sind.
• für welchen Therapieansatz sich Expert:innen aussprechen.
• welche Studiendaten den aktuellen systemischen Therapien zugrunde liegen.
• welche Therapiesequenz die besten Überlebensdaten liefert.

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Aktueller Stand zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms

In den letzten Jahren wurde die Behandlung des malignen Melanoms durch die Einführung von Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren (PD-1- und CTLA-4-Antikörpern) und zielgerichteten Therapien (BRAF- und MEK-Inhibitoren) revolutioniert. Damit konnte die Prognose auch in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung deutlich verbessert werden. Eine zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren steht derzeit nur für Melanome mit BRAF-Mutation zur Verfügung. Bei einer NRAS-Mutation ist eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich, kann aber in Deutschland aufgrund der fehlenden Zulassung nur als “off-label use” erfolgen [1]. Gleiches gilt für KIT-Inhibitoren bei c-KIT-Mutation. Im Folgenden wird in Hinblick auf die Therapie nur auf das fortgeschrittene Melanom (Stadium III-IV) näher eingegangen.

Epidemiologie und Risikofaktoren

Das Melanom ist ein hochmaligner Tumor, der von den Melanozyten ausgeht. Aufgrund der frühzeitigen lymphogenen und hämatogenen Metastasierung ist das Melanom in Deutschland für mehr als 90% der Sterbefälle durch Hautkrebs verantwortlich [1]. Die Inzidenz des Melanoms hat in den letzten 50 Jahren in Deutschland deutlich zugenommen, zum einen vermutlich durch die höhere Detektionsrate seit der Einführung des Hautkrebsscreenings im Jahr 2008, zum anderen durch ein verändertes Freizeitverhalten (z.B. Solarienbesuche).

Nach Angabe des Robert-Koch-Instituts erkranken jährlich in Deutschland mehr als 23.000 Menschen neu an einem Melanom [2]. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Frauen bei 62 Jahren, für Männer bei 68 Jahren [2]. Trotz der steigenden Inzidenz hat sich die Mortalitätsrate kaum verändert. 2019 verstarben in Deutschland insgesamt 3.021 Patient:innen, was einer standardisierten Sterberate von 1,4 für Frauen und 2,6 für Männer entspricht. Die relativen 5-Jahres-Überlebensraten sind mit 95% bei Frauen und 93% bei Männern generell günstig [2]. Das dürfte dadurch erklärt sein, dass durch die verbesserte Frühdiagnose über 80% der Melanome im frühen, lokal begrenzten und damit prognostisch günstigen Stadium (Stadium I-II) diagnostiziert werden [2].

Der wichtigste exogene Risikofaktor ist die ultraviolette (UV)-Strahlung, insbesondere die intensive und intermittierende UV-Exposition. Daneben spielen auch genetische Faktoren wie heller Hauttyp, familiäre Disposition und das Vorliegen multipler Naevi eine Rolle [2].

Diagnostik und Klassifikation

Eine klinische Verdachtsdiagnose kann bereits durch Inspektion der verdächtigen Hautläsion ohne Hilfsmittel gestellt werden [1]. Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom soll dieses zunächst mit kleinem Sicherheitsabstand komplett exzidiert werden, da eine abschließende histologische Sicherung nur bei Vorliegen des Gesamttumors möglich ist [1]. In Ausnahmefällen (akrale oder großflächige Läsionen) kann auch eine Probe-Biopsie erfolgen.

Nach histologischer Sicherung sollte eine dermatologische Ganzkörperinspektion inklusive der angrenzenden Schleimhäute und Palpation der lokoregionären Lymphknoten erfolgen. Je nach histologischem Befund wird eine Lymphknoten-Sonographie empfohlen. Bei Verdacht auf eine Fernmetastasierung sollte zusätzlich eine initiale Ausbreitungsdiagnostik (Staging) mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen [1].

Entsprechend der WHO-Klassifikation werden vier Subtypen des kutanen malignen Melanoms unterschieden: das superfiziell spreitende Melanom, das noduläre Melanom, das Lentigo-maligna-Melanom und das akral-lentiginöse Melanom. Daneben gibt es noch einige seltene Varianten. Die prognostische Einstufung und Stadieneinteilung erfolgt auf Basis der aktuellen 8. Fassung der TNM-Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), in welche neben der Größe auch die Tumordicke, der histologische Nachweis einer Ulzeration, ein mikro- oder makroskopischer Befall regionärer Lymphknoten und die Fernmetastasierung miteinfließen [3].

Bei den Stadien I und II handelt es sich um invasive Melanome unterschiedlicher Tumordicke ohne Lymphknotenbefall oder Fernmetastasierung. Im Stadium III finden sich bereits Lymphknoten-, In-transit- oder Satelliten-Metastasen und im Stadium IV eine Fernmetastasierung.

Molekulargenetische Diagnostik

Beim malignen Melanom wird der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg (sogenannter MAPK-Signalweg), welcher das Tumorwachstum stimuliert, in etwa 50% der Fälle durch eine BRAF-Mutation aktiviert, wobei fast immer die Punktmutation BRAF-V600 vorliegt [1]. Deutlich seltener (ca. 15%) findet sich eine NRAS-Mutation und nur in etwa 5% eine aktivierende KIT-Mutation, die vor allem bei akralen und mukosalen Melanomen auftritt [1].

Eine BRAF-Positivität schließt eine NRAS-Mutation aus. Entsprechend wird gemäß der aktuellen S3-Leitline im Hinblick auf die Systemtherapie bei allen Patient:innen ab dem Stadium IIIB eine molekulargenetische Diagnostik auf Mutationen in BRAF, NRAS bei BRAF-Wildtyp und KIT bei akralen und mukosalen Melanomen empfohlen [1]. Die Mutationstestung sollte am Gewebe aktueller Metastasen erfolgen, um sicherzustellen, dass der zu behandelnde Tumor auch die Mutation aufweist [1].

Systemtherapie im Stadium IV und inoperablem Stadium III

Eine bereits stattgefundene Metastasierung verschlechterte in der Vergangenheit die Lebenserwartung der betroffenen Patient:innen dramatisch. Seit der Einführung der zielgerichteten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren und der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat sich die Prognose der Patient:innen in den letzten Jahren jedoch deutlich verbessert. So liegen mittlerweile die 5-Jahres-Überlebensraten unter der zielgerichteten BRAF-/MEK-Inhibition bei rund 35% und unter der Immuntherapie sogar bei über 50% [4,5]. Selbst Patient:innen mit Hirnmetastasen können von der Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren profitieren. Erstmals zeigen Daten aus den USA auch einen Rückgang der Mortalität beim fortgeschrittenen Melanom [6].

Bei der Immuntherapie stellt sowohl die Monotherapie mit einem PD-1-Inhibitor als auch die Kombination aus PD-1- und CTLA-4-Inhibitor den aktuellen Therapiestandard des fortgeschrittenen Melanoms dar [1]. Zugelassen sind seit 2011 der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab [7], seit 2015 die PD-1-Inhibitoren Nivolumab (CheckMate 066-Studie) [8] und Pembrolizumab (Keynote 006/Studie) [9] sowie seit 2016 die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab (CheckMate 067-Studie) [5]. Nivolumab (CheckMate-238-Studie) [10] und Pembrolizumab (KEYNOTE-054-Studie) [11] sind auch zur adjuvanten Therapie des vollständig resezierten Melanoms im Stadium III und Stadium IV (nur Nivolumab) zugelassen. Nachdem mit der Entwicklung der zielgerichteten Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren als Monotherapie ein weiterer entscheidender Durchbruch in der Behandlung des malignen Melanoms erreicht worden war, hat sich mittlerweile die BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination aufgrund ihrer Überlegenheit gegenüber den Monotherapien als weiterer Standard bei Patient:innen mit fortgeschrittenem BRAF-mutiertem Melanom etabliert [1].

Durch die Inhibition des MAPK-Signalwegs auf mehreren Ebenen soll die Entwicklung von sekundären Resistenzen vermieden werden. Dabei waren die Kombinationstherapien im Vergleich zu den Monotherapien nicht mit einer Zunahme von schweren Nebenwirkungen verbunden [12]. Aktuell sind drei BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombinationen zugelassen: Seit 2015 Dabrafenib plus Trametinib (COMBI-d- und COMBI-v-Studie) [13,14] und Vemurafenib plus Cobimetinib (CoBRIM-Studie) [15,16], seit 2018 Encorafenib plus Binimetinib [17].

Optimale Sequenztherapie

Ob in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen BRAF-mutierten Melanoms eine Immuntherapie oder eine zielgerichtete Therapie eingesetzt werden sollte, wird kontrovers diskutiert. Hinsichtlich des Langzeitüberlebens zeigt die Immuntherapie bessere Ergebnisse. So wurde unter der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab in der CheckMate 067-Studie eine 5-Jahres-OS-Rate von 52% erreicht [5]. Unter der zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition mit Dabrafenib plus Trametinib (COMBI-d/COMBI-v-Studie) [4], Vemurafenib plus Cobimetinib (CoBRIM-Studie) [18] und Encorafenib plus Binimetinib (COLUMBUS-Studie) [19] lagen die 5-Jahres-OS-Raten mit 34%, 31% und 34,7% deutlich niedriger.

Allerdings kann mit der zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition ein schnelles und gutes Therapieansprechen erreicht werden, was insbesondere für symptomatische und schnell progrediente Patient:innen, bei denen ein hoher Therapiedruck besteht, von Bedeutung sein kann. So zeigten alle drei zugelassenen BRAF/MEK-Inhibitor-Kombinationen hohe objektive Ansprechraten von rund 70% [4,18,19], während die objektive Ansprechrate unter kombinierter Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei 58% lag [5]. Ein Problem der zielgerichteten Therapie stellt jedoch die Entwicklung von Resistenzen mit Aktivierung alternativer Signalwege dar [20]. In den aktuellen ESMO-Guidelines wird daher die Immuntherapie aufgrund der besseren Langzeitkontrolle als Erstlinientherapie bevorzugt [21].

Erste prospektive Daten zur Sequenztherapie aus den Studien SECOMBIT [22] und DREAMseq [23] sprechen für den Beginn mit der Immuntherapie. In der SECOMBIT-Studie lag das PFS2, d. h. das PFS nach beiden Therapiesequenzen nach 3 Jahren bei 41% (BRAF-MEK-Inhibitor-Kombination Encorafenib plus Binimetinib gefolgt von der kombinierten Immuntherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab) und 53% (umgekehrte Sequenz). Beim Gesamtüberleben betrugen die 3-Jahres-Raten 54% und 62%. In der DREAMseq-Studie lag die 2-Jahres-OS-Rate bei Beginn mit der Immuntherapie (Nivolumab plus Ipilimumab) gefolgt von der zielgerichteten Therapie (Dabrafenib plus Trametinib) bei 72% und mit der umgekehrten Sequenz bei 52% (p = 0,0095) [23].

Immuntherapie und zielgerichtete Therapie bei Hirnmetastasen

75% der Patient:innen mit metastasiertem Melanom entwickeln Hirnmetastasen, die die häufigste Todesursache beim metastasierten Melanom darstellen [24]. In der CheckMate 204-Studie und ABC-Studie zeigte sich unter der kombinierten Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bei asymptomatischen Hirnmetastasen eine Ansprechrate von 51-54% [25,26]. In der COMBI-MB-Studie [27] wurden unter der zielgerichteten BRAF/MEK-Inhibition mit Dabrafenib plus Trametinib eine ähnliche intrakranielle (58%) und extrakranielle Ansprechrate (55%) sowie eine ähnliche Ansprechrate bei asymptomatischen (58%) und symptomatischen Hirnmetastasen (69%) erreicht.

Jedoch war die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens kürzer als das extrakranielle Ansprechen (6,5 Monate vs. 10,2 Monate) insbesondere bei symptomatischen Hirnmetastasen (4,2 Monate). Unter der kombinierten Immuntherapie zeigte sich in einer Metaanalyse ein deutlich längeres Ansprechen als unter der zielgerichteten Therapie [24], sodass aktuell bei Patient:innen mit asymptomatischen Hirnmetastasen die kombinierte Immuntherapie bevorzugt wird [21]. Bei Patient:innen mit symptomatischen Hirnmetastasen besteht jedoch ein Vorteil für die zielgerichtete Therapie. Während in der CheckMate 204-Studie bei symptomatischen Hirnmetastasen nur eine intrakranielle Ansprechrate von 17% erreicht wurde [25], zeigte sich in der COMBI-MB-Studie ein intrakranielles Ansprechen bei 59% der symptomatischen Patienten [27].

Fazit

Während in den letzten Jahrzehnten in Deutschland immer mehr Menschen am malignen Melanom erkrankten [2], haben gleichzeitig die Zulassungen verschiedener neuer Therapien dazu geführt, dass sich die Prognose von Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Mutation deutlich verbessert hat. Während im direkten Vergleich die Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren gegenüber den zielgerichteten Therapien mit BRAF-/MEK-Inhibitoren deutliche Überlebensvorteile zeigen konnten, war lange unklar, welche Therapiesequenz überlegen ist. Aktuelle Studien konnten zeigen, dass mehr Patient:innen davon profitierten, wenn sie in der Erstlinientherapie eine Immuntherapie erhielten und als Zweitlinientherapie eine zielgerichtete Therapie mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor [22, 23].

Referenzen

[1] Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Langversion 3.3, 2020, AWMF Registernummer: 032/024OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/ (abgerufen am: 09.03.2022).
[2] Krebs in Deutschland für 2017/2018. 13. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2021.
[3] Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, et al. (2017): Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA: a cancer journal for clinicians; 67: 472-92.
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